摘要
奥沙利铂前药策略为解决奥沙利铂药物在肿瘤化疗中存在的靶向性不足和毒副作用强的问题提供了有效的解决方案。在此基础上，研究人员将光激活策略引入到奥沙利铂的前药设计中，进一步实现了奥沙利铂的时空精确释放，有效提升了肿瘤治疗的靶向性与安全性。本文概述了光激活奥沙利铂前药及其设计原理，重点探讨了光激活奥沙利铂前药在紫外、可见和近红外光照射下的激活方式与释放过程，并介绍了其在肿瘤诊断及治疗中的应用。最后对光激活奥沙利铂前药面临的一些挑战以及未来可能的发展方向进行了讨论与展望。
Abstract
The prodrug strategy of oxaliplatin provides an effective solution to the problems of insufficient specificity and toxic side effects associated with oxaliplatin in tumor chemotherapy. On this basis, the photo-controlled activation strategy has been introduced into the design of oxaliplatin prodrugs, which further enables the spatiotemporally precise release of oxaliplatin and effectively improves the targeting ability and safety in tumor therapy. This article summarizes the photoactivatable oxaliplatin prodrugs and their design principles, focuses on investigating the activation mechanisms and release processes of photoactivatable oxaliplatin prodrugs under ultraviolet, visible and near-infrared light irradiation, and introduces their applications in tumor diagnosis and therapy. Finally, some challenges faced by photoactivatable oxaliplatin prodrugs and potential development directions are discussed and prospected.
Keywords
0 引言
自20世纪60年代以来，以顺铂、卡铂和奥沙利铂为代表的铂(II)类药物已被广泛用于肿瘤临床治疗[1-3]。目前临床上近50%的肿瘤化疗方案中均包含铂类药物[4]。如图1所示，铂(II)类药物进入肿瘤细胞后，主要以水合离子形式发挥药理作用；水化后的铂(II)复合物可与脱氧核糖核酸(Deoxyribonucleic Acid, DNA)嘌呤碱基的N7位点发生共价结合，形成DNA的1,2-和1,3-链内交联；这种DNA加合物会显著扭曲DNA双螺旋结构，进而阻碍核糖核酸(Ribonucleic Acid, RNA)聚合酶的转录及DNA聚合酶的复制[5-6]。研究表明，铂类药物诱导的DNA损伤会激活以p53、MAPK和JNK为核心的细胞信号通路，诱导细胞周期阻滞[7]。此外，铂类药物还能通过消耗胞内还原型谷胱甘肽(Glutathione, GSH)并干扰线粒体电子传递链，引发活性氧(Reactive Oxygen Species, ROS)的过度积累与氧化应激，最终经多条途径协同触发肿瘤细胞的凋亡、坏死或自噬[8]。
其中，奥沙利铂具有显著的肿瘤细胞毒性，不仅可有效克服由顺铂和卡铂诱导的肿瘤耐药性[9]，而且还可触发肿瘤细胞发生免疫原性细胞死亡(Immunogenic Cell Death, ICD) [10]。通过诱导内质网应激，促进损伤相关分子模式(Damage-Associated Molecular Patterns, DAMPs)的释放，如钙网蛋白(Calreticulin, CRT)的细胞表面暴露、高迁移率族蛋白B1(High Mobility Group protein B1, HMGB1)和三磷酸腺苷(Adenosine Triphosphate, ATP)的释放，从而激活树突状细胞并诱导特异性T细胞介导的抗肿瘤免疫反应。因此，奥沙利铂在肿瘤化疗与免疫治疗中引起了广泛关注。但在临床使用中发现，奥沙利铂存在严重的全身毒副作用，包括肾毒性、消化道反应(恶心呕吐)、神经毒性等[11-12]，并且还存在肿瘤靶向性差、易诱发继发性耐药等问题[13]，极大降低了其临床效果。
为了克服奥沙利铂在临床应用中存在的毒副作用强、肿瘤靶向性差等问题，人们发展了一系列基于四价铂(IV)的前药策略，将高毒性的奥沙利铂二价铂原药氧化为低毒性的四价铂前药，显著降低了其在外周循环中的全身毒副作用。此类前药可在肿瘤微环境或胞内还原条件下产生特异性激活，重新释放出活性二价铂原药，从而实现奥沙利铂的精准递送与高效治疗。例如，1998年Talman E G等人报道了一种奥沙利铂四价前药的合成方法[14]。该前药可在还原环境中被还原为二价奥沙利铂原药，进一步发挥抗肿瘤疗效。相较于传统原药，铂(IV)前药不仅能通过降低正常组织中的蓄积以减轻全身毒副作用，还能利用轴向配体修饰赋予其靶向功能，从而提升肿瘤摄取效率，最终实现增效减毒的治疗目标。
奥沙利铂四价铂前药向二价铂原药转化的激活过程主要包括两大类：(1)依赖内源性还原性物质激活[15-17]；(2)依赖外源性物理刺激激活，如光[18-20]、超声[21]、X射线[22-24]等方式(见图2(a))。其中，利用肿瘤微环境中高浓度还原物质(如谷胱甘肽、抗坏血酸等)的内源性激活策略最为常见[25-27]。尽管该策略能在一定程度上降低奥沙利铂的全身毒性，但药物释放过程缓慢、激活效率低下且缺乏时空精准性，制约了此类前药的进一步临床应用。相比之下，光激活策略能够借助光的时空可控性，在特定波长光照下实现原药的 “按需”释放，并实现配体到金属的电荷转移(Ligand-to-Metal Charge Transfer, LMCT) [28-29]，具有激活高效、响应快速以及靶向精准的优势。在此过程中，前药Pt(IV)中心作为电子受体，接受光诱导电子转移(Electron Transfer, ET) [18]，同时其轴向配体发生解离，从而原位释放出高活性的奥沙利铂原药并恢复其与DNA交联的能力。这不仅能显著增强肿瘤杀伤效力，还能最大限度地避免对健康组织的损伤，因此成为奥沙利铂前药研究的一个重要方向，并取得了积极进展[30]。基于此，本文系统阐述光激活奥沙利铂四价铂前药的设计、释放过程及其应用进展。首先介绍其设计原理；然后依据激活波长的不同，分别列举紫外光(280~400 nm)、可见光(400~700 nm)和近红外光(700~1700 nm)激活型奥沙利铂前药的代表性工作；最后，针对光激活奥沙利铂前药在肿瘤治疗中仍面临的挑战进行讨论，并对未来研究方向与发展趋势进行展望。
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常见铂类药物的化学结构及作用机制：(a)常见铂类药物的化学结构；(b)铂类药物的抗肿瘤作用机制。以顺铂为例，其进入肿瘤细胞后，在细胞内的低氯环境下发生水解，形成带正电荷的水合铂络合物。该络合物通过静电引力与DNA分子中的鸟嘌呤、腺嘌呤等碱基结合，形成链内交联，也可产生少量链间交联。上述交联结构扭曲了DNA双螺旋结构，进而阻碍了DNA复制与转录过程，激活细胞内凋亡信号通路，最终导致肿瘤细胞死亡[5-6]
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(a)奥沙利铂前药激活的原理示意图。前药在还原性物质、光、超声、X射线等激活方式的作用下，还原为具有药理活性的奥沙利铂。(b)香豆素光笼型四价铂前药在低剂量的可见光照射下，通过氧化水的方式迅速还原为奥沙利铂，并伴随氧气生成[38]
1 光激活奥沙利铂前药的设计原理
奥沙利铂是一种经典的第三代铂类抗肿瘤药物，其活性中心为二价铂离子Pt(II)，呈平面四方形配位构型，通过dsp²杂化轨道与两个氨配体和一个双齿草酸根配体形成稳定的配位键[31]。通过氧化反应，Pt(II)可被转化为Pt(IV)前药形式，此时中心金属离子构型由平面四方形转变为八面体，新增两个轴向配位位点。相较于母体药物奥沙利铂，Pt(IV)配合物的电子构型赋予其较高的配体交换能垒，使其能够有效抵抗血液循环中谷胱甘肽、抗坏血酸等内源性还原物质的非特异性攻击，从而显著降低体循环毒性，延长血液半衰期，改善药代动力学特性。同时，新增的两个轴向配位位点为引入功能性基团提供了理想的化学修饰部位，可通过羧酸酯键、碳酸酯键等共价连接光敏基团、靶向配体或药效增强基团，赋予前药光响应性、肿瘤靶向性或多功能协同治疗能力。
在光激活奥沙利铂前药的分子设计中，光敏基团作为“分子锁”被共价修饰于Pt(IV)中心的轴向位置。常用的光敏基团包括香豆素类(Coumarin) [32]、氟硼二吡咯类(Boron-Dipyrromethene, BODIPY) [33-34]、罗丹明类(Rhodamine) [35]、花菁类(Cyanine) [26]、过渡金属(如Re(I)、Ru(II))配合物[36-37]等，分别响应紫外光、可见光或近红外光等不同波段的光。在无光照条件下，轴向光敏配体将Pt中心“锁定”为动力学惰性的Pt(IV)状态，有效阻断其与DNA等生物靶标的作用；当前药分子在肿瘤部位吸收特定波长的光后，光敏基团触发一系列光化学过程，驱动Pt(IV)的还原反应，释放具有DNA交联活性的奥沙利铂，实现时空可控的药物激活。
根据光敏配体的化学性质差异，光激活奥沙利铂前药呈现出多样化的还原机制，包括光诱导电子转移、能量转移、直接断键、双光子激活、上转换纳米技术等。例如，邻硝基苄基或香豆素类光笼基团在紫外光或蓝光照射下可发生直接的光化学键断裂反应。如图2(b)所示，光照后，配合物3被激发进入激发态，随后其轴向配体中的PtO键发生断裂，释放轴向配体并生成阳离子型Pt(IV)中间体。随后，水分子与该Pt(IV)中间体发生作用，向铂中心提供两个电子，使Pt(IV)被还原生成奥沙利铂，同时产生质子和氧气[38]。而卟啉类或BODIPY修饰的前药在光激发后，光敏基团处于激发态，可作为电子供体向Pt(IV)中心发生分子内电子转移，形成不稳定的Pt(III)或混合价态中间体，随后在内源性还原剂(如GSH、NADH)的协同作用下完成Pt(IV)到Pt(II)的还原，同时伴随轴向配体的解离[39]。这些化学反应均会直接导致轴向配体的配位键断裂或空间结构显著变形，从而破坏Pt(IV)配合物的结构稳定性。
2 紫外光激活的奥沙利铂前药
紫外光(280~400 nm)凭借波长短、光子能量高以及非热效应等特性，能够直接驱动奥沙利铂前药中轴向配体连接键的断裂。其主要激活机制通常由LMCT效应诱导，促使处于激发态的电子从轴向配体轨道跃迁至Pt中心的轨道，从而削弱Pt配体键，最终引发还原消除反应，释放出活性的Pt(II)原药。例如，2021年Huang Z Y等人报道了一种能够被紫外光激活的Pt(IV)-Re(I)偶联物OxaliPtRe [36]，并将其用于肿瘤的治疗研究。如图3所示，OxaliPtRe是一种具有三羰基铼(I)三联吡啶配合物(TRIP)和Pt(IV)的三金属中心分子偶联物。在365 nm紫外光的照射下，Re(I)中心首先发生金属到配体的电荷转移，形成的激发态随后通过分子内电子转移(Intramolecular Electron Transfer, IET)传至Pt(IV)中心，触发Pt(IV)的还原消除过程，释放出具有抗癌活性的Pt(II)和Re(I)复合物。为阐明激活机制，他们通过密度泛函理论(Density Functional Theory, DFT)进行模拟，推断该还原过程可能源于OxaliPtRe与激活产物TRIP-suc之间部分LUMO轨道的能量重叠，这种轨道排布为光诱导电子转移(Photoinduced Electron Transfer, PET)提供了能量驱动力。电子从光敏剂(Re部分)向Pt中心的转移，导致了轴向化学键的断裂以及铂中心从惰性向具有生物活性的Pt(II)转变，最终释放出奥沙利铂。尽管此策略在机制上具有创新性，但OxaliPtRe的光还原量子产率较低，导致光激活过程耗时较长(约24 h)。此外，紫外光的生物组织穿透深度极浅(通常小于1 mm)，且对正常组织(如皮肤、眼部等)具有潜在的光毒性和DNA损伤风险，严重限制了此类紫外光激活奥沙利铂前药在深部肿瘤治疗中的临床应用。
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(a) OxaliPtRe的化学结构及光激活奥沙利铂释放机制。OxaliPtRe在365 nm紫外光的照射下，24 h内大量还原为奥沙利铂，释放出具有抗癌活性的Pt(II)和Re(I)复合物。(b) TRIP-suc (左)、CisPtRe (中)和OxaliPtRe (右)的前线分子轨道图。其中，绿色箭头表示与基于Re(I)金属到配体电荷转移(Metal-to-Ligand Charge Transfer, MLCT)的激发态发射磷光相关的电子跃迁；蓝色弧形箭头表示从二亚胺𝜋轨道向Pt(IV) 𝜎轨道发生光诱导电子转移的电子跃迁。(c) OxaliPtRe经365 nm光照射前后的高效液相色谱(High-Performance Liquid Chromatography, HPLC)表征[36]
3 可见光激活的奥沙利铂前药
可见光(400~700 nm)能够有效规避紫外光固有的遗传毒性风险，同时显著增加在生物组织中的穿透深度，极大拓宽了光激活奥沙利铂前药的设计思路。考虑到可见光的光子能量相对较低，通常难以直接引发Pt中心的LMCT效应。因此，研究者利用具有强可见光吸收能力的过渡金属(如Ir(III)、Ru(II))配合物作为光敏中心，与Pt(IV)原药进行共价偶联。在光照下，光敏中心首先被激发至配体电荷转移激发态，随后通过分子内或分子间的光诱导电子转移路径，将电子传递至Pt(IV)中心，进而触发其还原消除并释放Pt(II)原药。例如，2024年Hu W M等人报道了Pt(IV)-Ir(III)金属复合物IrPt和IrPtC12 [40]。如图4所示，这两个化合物在黑暗环境中具有良好的稳定性，经465 nm光照射后，Ir(III)中心迅速吸收光子跃迁至激发态。这一激发态不仅能通过能量转移促使周围氧分子转化为高毒性的活性氧，还能通过分子内电子转移途径高效还原相连的Pt核心，在3 min内实现奥沙利铂的完全释放。光照后释放的Pt(II)能够与细胞内DNA结合，进而诱导肿瘤细胞凋亡，产生ICD效应，发挥抗肿瘤作用。
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(a) IrPt和IrPtC12的化学结构及其光激活转化示意图[40]；(b) IrPt和IrPtC12在465 nm可见光(10mW/cm²) 照射下的激活速率HPLC表征谱图[40]；(c) RuOPt和RuOOPt的化学结构及其光激活转化示意图[37]；(d) RuOPt在465 nm可见光(10 mW/cm²)照射下的激活速率HPLC表征谱图[37]；(e) RuOOPt在465 nm可见光(10 mW/cm²)照射下的激活速率HPLC表征谱图[37]；(f) RuOPt和RuOOPt对A549细胞的三维多细胞肿瘤球体模型中的毒性作用[37]
在上述光诱导电子转移机制的基础上，2025年Lun Y Y 等人进一步开发了可见光激活的Ru(II)-Pt(IV)复合物RuOPt和RuOOPt [37]。这两种复合物同样具有较好的暗稳定性，并且在抗坏血酸存在的条件下，经465 nm可见光(10 mW/cm²)照射2 min后完全激活并释放奥沙利铂。细胞实验表明，RuOPt和RuO-OPt表现出相似的细胞光毒性；但由于轴向配体结构的差异，引入轴向烷氧基配体的RuOP的暗毒性相较于引入羟基配体的RuOOPt降低了约4.6倍。这一研究不仅阐明了电子供体在可见光激活过程中的关键催化作用，也证明通过优化轴向配体可以有效提升Pt(IV)前药的稳定性并拓宽治疗窗口，为新型光活化金属偶联药物的研发提供了重要参考。
2023年，Liu Z 等人设计了一种正交近红外光激活的CRISPR-Cas13d纳米前药体系[41]。他们将绿光激活的四价铂前药和紫外光激活Cas13d基因编辑工具，共同包载于上转换纳米颗粒(Upconversion Nanoparticles, UCNPs)中(见图5)。首先合成了基于孟加拉玫瑰红光敏剂的绿光激活型前药RB-Pt。它能够在绿光照射下发生PtO键断裂，释放奥沙利铂并产生活性氧，进一步诱导肿瘤细胞的氧化应激。基于此，包载前药RB-Pt的纳米颗粒在980 nm近红外光激发下，经上转换机制将近红外光转化为绿光，从而触发PtO键断裂，同时释放奥沙利铂与光敏剂，产生单线态氧，进一步增强DNA损伤。另一方面，该体系结合808 nm光激活的CRISPR-Cas13d基因编辑工具，通过靶向敲低多药耐药蛋白MRP1的表达，有效逆转肿瘤细胞的多药耐药性。体内外实验研究表明，基于光激活上转化纳米前药系统能显著抑制耐药肿瘤的生长、诱导耐药肿瘤细胞凋亡，阻断其迁移与侵袭的能力；在实验小鼠模型中，该体系在光照后展现出强效的肿瘤抑制作用及抗肝转移效果，为克服肿瘤耐药提供了一种多模态协同治疗的新策略。
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(a)绿光激活型RB-Pt前药的奥沙利铂释放策略。(b)纳米颗粒的多重激活机制。上转换纳米颗粒(UC-NPs)在980 nm近红外光的照射下，将其转化为绿光，触发Pt-O键断裂，同步实现奥沙利铂、光敏剂 RB的释放，并产生单线态氧。(c)不同条件下(有/无谷胱甘肽(GSH)、有/无980 nm光照)UCNP@RB-Pt的药物释放行为。(d)治疗后肿瘤切片中MRP1蛋白表达及活性氧 (ROS) 水平的组织学染色结果。(e)不同治疗条件下肿瘤的生长曲线[41]
Deng Z Q等人设计了一系列兼具成像与治疗功能的可见光激活型奥沙利铂前药[38,42]。如图6所示，在奥沙利铂的轴向一侧引入具有光诱导电子转移能力的香豆素，另一侧引入细胞穿透肽R₈K，成功构建了一种经蓝光激活(450 nm, 8 mW/cm², 1 h)的“光笼型”奥沙利铂前药——Coumaplatin。在低剂量的可见光照射下，该前药通过水氧化途径迅速被还原，同时释放活性奥沙利铂与香豆素配体；由于Pt的重原子效应，香豆素配体与Pt(IV)连接时荧光发生淬灭，而经还原断键后，荧光恢复，这一特性可用于实时追踪前药的激活与释放过程。细胞水平实验表明，Coumaplatin能够高效富集在肿瘤细胞的核仁区域，通过诱导核糖体合成应激，同时激活p53依赖与非依赖型凋亡通路，克服肿瘤耐药性，并通过引发细胞衰老的方式来清除肿瘤细胞。此外，研究发现，在低剂量光照下，Coumaplatin可在奥沙利铂耐药肿瘤细胞中有效诱导ICD效应，激活机体免疫系统并促进T细胞分化，进一步增强对肿瘤细胞的杀伤作用。
研究者进一步通过在奥沙利铂前药的轴向位点上引入光吸收剂焦脱镁叶绿酸-a(Pyropheophorbide-a, PPA)，成功制备了一种红光照射激活的奥沙利铂前药——Phorbiplatin [42]。在红光(660 nm, 7 mW/cm², 15 min)辐照下，Phorbiplatin中的PPA基团首先被激发至单重态(S₁)，随后经由系间窜越转变为三重态(T₁)。在抗坏血酸的作用下，T₁态的PPA被还原生成还原态的PPA·-。该中间体进一步将电子转移至Pt(IV)中心，实现Pt(IV)的还原，最终释放奥沙利铂和PPA。体内外实验表明，与奥沙利铂相比，Coumaplatin和Phorbiplatin前药均表现出极低的细胞暗毒性，而在光激活后的细胞毒性显著增强。由于可见光在生物组织的穿透深度有限，对深层实体瘤的治疗效果不佳，限制了此类光激活型奥沙利铂前药在体内治疗的应用。
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(a) Coumaplatin的化学结构及其光激活释放奥沙利铂的示意图。Coumaplatin在450 nm蓝光(8mW/cm²)照射下，同时生成穿透肽R₈K和香豆素类荧光产物(Ligand 1)。(b) Coumaplatin在450 nm蓝光(8 mW/cm²)照射及黑暗条件下的药物释放动力学曲线。(c) Phorbiplatin的化学结构以及在660 nm红光照射下的激活机制。Phorbiplatin在660 nm红光(7 mW/cm²)照射下，15 min内完成奥沙利铂的完全释放，并产生PPA和水。(d) Phorbiplatin在660 nm红光(7 mW/cm²)照射及黑暗条件下的药物释放动力学[36-37]
4 近红外光激活的奥沙利铂前药
近红外光(700~1700 nm)处在人体组织的“生物光学窗口”范围内，其穿透深度大于紫外光和可见光，且被生物组织(如水、血红蛋白)吸收/散射程度较低。这些优势使其能够有效激活深层肿瘤病灶处的奥沙利铂前药，减少对正常组织的损伤，显著提升了药物递送的安全性与治疗的精准性。已报道的近红外光激活的奥沙利铂前药主要包含以下三类：一是通过上转换或下转换纳米材料将近红外光转换为能量较高的可见光，进而驱动Pt(IV)前药的还原；二是通过光敏剂与前药之间的光诱导电子转移(PET)以介导Pt(IV)的还原；三是利用近红外光诱导的光热效应或光动力效应间接或协同激活Pt(IV)前药。
例如，Wang N等人利用上转换纳米颗粒设计了一种可通过红细胞高效递送的奥沙利铂纳米前药——PPA-PtIV-NCs [43]。如图7所示，在808 nm近红外光的照射下，纳米颗粒吸收近红外光，通过上转换效应释放出670 nm光；经能量共振转移过程将光子转移到纳米颗粒表面连接的PPA上，从而激发PPA驱动PPA-PtIV-COOH中Pt(IV)的还原，实现奥沙利铂和PPA的释放。由于PPA具有光敏性，该纳米复合物还可实现上转换介导的光动力疗法，与化疗协同增效，有效增强奥沙利铂的体内抗肿瘤效果。
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(a)奥沙利铂纳米前药PEG3k/PPA-PtIV-NCs的成分组成示意图，及其基于上转换技术在808 nm近红外光照射下的激活机理。该纳米前药在808 nm近红外光照射后发生能量转移，所发射的670 nm可见光进一步还原PPA-PtIV-COOH，实现奥沙利铂和PPA的释放。(b) PPA-PtIV-COOH的结构及其激活机制(在670 nm光照下实现奥沙利铂和PPA的共同释放) [43]
在上述研究基础上，Deng Z Q 等人报道了一种含有香豆素配体的奥沙利铂前药——5b [32]。如图8(a)所示，5b在轴向位置上引入5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸(5,6-Dimethylxanthenone-4-Acetic Acid, DMXAA)作为轴向配体。在近红外光(880 nm)照射及还原剂(抗坏血酸钠)存在的条件下，5b在80 min内高效释放活性奥沙利铂，所释放的药物能够靶向性地在内质网中逐步积累，从而实现前药的精准胞内递送与高效光激活。不同于上述Coumaplatin和Phorbiplatin前药所依赖的光激活释药机制，5b展现出一种独特的不依赖氧气的作用方式，能够直接氧化细胞内的生物分子，实现对肿瘤细胞的可控、高效清除，从而显著提升其在深部乏氧肿瘤中的治疗潜力。
体外实验结果表明，5b在多种肿瘤细胞系中的细胞毒性均显著优于游离奥沙利铂，其半数抑制浓度(IC50)值约为5 μM，展现出良好的体外抗肿瘤活性。他们进一步揭示：经光激活后的5b直接氧化细胞内的GSH、蛋白质及脂质等生物分子，产生大量ROS与脂质过氧化物，触发剧烈的氧化应激反应，诱导内质网应激，进而启动ICD效应；与此同时，氧化过程中释放的大量氢离子可破坏细胞内的pH稳态，与细胞氧化应激协同作用，加速肿瘤细胞死亡(见图8(d))。因此，该类Pt(IV)前药将光激活波长从可见光波段拓展至近红外波段(880 nm)，在显著提升组织穿透深度的同时，通过氧气非依赖型的氧化杀伤机制有效克服了乏氧肿瘤对光动力治疗的抵抗，为深部实体瘤的精准光化疗提供了新策略。
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(a) 5b的化学结构及其光激活释放奥沙利铂的示意图。5b在880 nm近红外光(0.4 W/cm²)的照射下，且在还原剂存在时，80 min内还原成奥沙利铂，并释放出DMXAA和配体Ligand 3。(b) 5b经不同时间光照(880 nm, 0.4 W/cm²)后药物释放的HPLC色谱图。(c) 5b与其他铂药分子在不同癌细胞系中的IC50值。(d) 5b靶向内质网后经880 nm近红外光(0.4 W/cm²)激活时诱导肿瘤细胞死亡的作用机制示意图[32]
Li Z Z等人设计并合成了一种具有细胞核靶向功能的三嵌段高分子聚合物——Polyplatin [44]。如图9所示，该聚合物的主链嵌段由奥沙利铂衍生的Pt(IV)前药单元与近红外光响应型聚集诱导发光(Aggregation-Induced Emission, AIE)单元共聚形成，在分子末端修饰了细胞核靶向多肽R₈K。Polyplatin可通过自组装形成具有细胞核靶向功能的纳米粒子NPsT。经静脉注射后，NPsT借助增强渗透与滞留(Enhanced Permeability and Retention, EPR)效应在肿瘤部位富集，随后经内吞作用进入肿瘤细胞，并在R₈K多肽的介导下迅速靶向定位于细胞核。在808 nm近红外光的照射下，NPsT发生解组装并触发双重抗肿瘤机制：一方面，Pt(IV)前药单元被还原活化，释放具有细胞毒性的奥沙利铂，在细胞核内直接与DNA形成交联加合物，造成严重的DNA损伤，从而选择性杀伤肿瘤细胞并诱导免疫原性细胞死亡；另一方面，AIE单元在808 nm光激发下高效产生ROS，发挥光动力治疗效应，进一步增强肿瘤细胞的氧化应激与ICD效应，实现化疗与光动力治疗的协同增效。因此，该研究通过核靶向递送与光控激活的结合策略，将铂类前药精准输送至肿瘤细胞核这一关键作用位点；在显著提升DNA损伤效率的同时，通过光动力效应协同增强免疫原性细胞死亡，为发展高效的化疗/光动力/免疫联合治疗策略提供了重要的设计思路与实验依据。
NIR-II光(1000~1700 nm)相较于NIR-I光（700~1000 nm)在生物医学应用中展现出显著优势。一方面，NIR-II光具有更深的生物组织穿透深度与更低的散射特性，能够有效穿透深部组织，实现对深层肿瘤的精准激活与治疗；另一方面，NIR-II光可有效抑制生物组织自身的自发荧光背景与光吸收效应，显著提升肿瘤与正常组织边界的成像对比度，有助于实现肿瘤边界的清晰辨识与治疗过程的精确控制。此外，由于光子能量较低，NIR-II光在组织中的热效应显著减弱，能够有效降低光热损伤风险，进一步提升治疗的安全性。基于上述特点，NIR-II光更适用于结合光学成像技术，实现实时成像引导下的精准治疗与疗效动态监测，为深部肿瘤的诊疗一体化提供了重要的技术支撑。
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(a) Polyplatin的化学结构和NPsT的成分组成示意图。(b) NPsT的光激活机理：NPsT在808 nm近红外光(1 W/cm²)照射下发生解组装并释放奥沙利铂。(c) NPsT在近红外光(808 nm, 1 W/cm²)照射或黑暗下的释放药物对比分析。(d)通过生物发光成像检测NPsT在荷瘤小鼠肿瘤部位的富集情况。(e)经不同实验条件治疗10天后，荷瘤小鼠体内树突状细胞的相对数量分析。(f)荷瘤小鼠经不同实验条件治疗后，肿瘤体积随时间变化的生长曲线) [44]
在Polyplatin前药的研究基础上，Tang D等人将奥沙利铂前药的激活光波长进一步拓展至NIR-II区[45]，设计并合成了一种可被1064 nm光直接激活的共轭光热聚合物——PSP-Pt。如图10所示，该聚合物通过Stille偶联聚合策略构建，主链嵌段由奥沙利铂衍生的Pt(IV)前药单元与NIR-II光响应型光热单元共聚形成，其次与脂质聚合物DSPE-mPEG2000通过共组装形成纳米粒子NPPSP-Pt。经静脉注射后，NPPSP-Pt借助EPR效应在肿瘤部位富集，随后经内吞作用进入肿瘤细胞。在1064 nm NIR-II光的照射下，NPPSP-Pt发生光热转换并触发双重抗肿瘤机制：一方面，光热效应产生的局部高温加速Pt(IV)前药单元的还原活化过程，促进NPPSP-Pt解组装并高效释放具有细胞毒性的奥沙利铂，在肿瘤细胞内直接与DNA形成交联加合物，造成严重的DNA损伤，从而选择性杀伤肿瘤细胞并诱导免疫原性细胞死亡；另一方面，光热效应本身可直接导致肿瘤细胞的热消融，进一步增强ICD效应，实现光热治疗与化疗的协同增效。体内实验结果表明，在CT26结肠癌小鼠模型中，NPPSP-Pt通过光热、化疗与免疫治疗的三重协同作用展现出优异的抗肿瘤活性；治疗周期结束后小鼠肿瘤几乎完全消退，有效克服了肿瘤的耐药性问题。
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(a) NPPSP-Pt的成分组成以及光激活释放奥沙利铂的抗肿瘤机制示意图。NPPSP-Pt在1064 nm光(1.0 W/cm²)的照射下产生热量，加速奥沙利铂前药的还原过程，同时导致纳米颗粒NPPSP-Pt的解离。(b) NPPSP-Pt在1064 nm光(1.0 W/cm²)的照射下Pt释放的浓度曲线。(c) CT26荷瘤小鼠经静脉注射Cy5.5/NPPSP-Pt或DSPE-PEG-Cy5.5后，在不同时间点时的肿瘤荧光成像图。(d) CT26荷瘤小鼠静脉注射PBS或NPPSP-Pt后，经光照(1064 nm, 1.0 W/cm²)的热成像图。(e)不同治疗条件下，CT26荷瘤小鼠的肿瘤体积变化监测[45]
5 总结与展望
奥沙利铂作为第三代铂类化疗药物，在结直肠癌、胃癌等实体肿瘤的治疗中具有重要的临床地位[46]，但非特异性分布、全身毒性、耐药性等问题，严重制约了其临床疗效的进一步提升。光激活奥沙利铂前药策略通过在铂配合物轴向位置引入光响应基团，构建在特定波长光照下精准触发Pt(II)释放的Pt(IV)前药体系，从时间与空间双重维度实现药物的可控释放，从而显著提升治疗靶向性，同时降低全身毒副作用，为上述临床挑战提供了高效的解决策略。
本文系统综述了光激活奥沙利铂前药的研究进展，重点围绕不同激活波段的设计原理与应用特点展开阐述。研究表明，不同波长的光激活体系各具优势与局限，例如紫外光(365 nm)虽然具有能量高、易于引发化学键断裂的优点，但组织穿透深度通常不足1 mm，且存在潜在的光照损伤风险；可见光(400~700 nm)在生物相容性和组织穿透上有所改善，如蓝光/红光激发的Coumaplatin与Phorbiplatin在细胞层面能实现药物的精准释放与成像示踪，但其穿透深度仍受限制。NIR-I光(700~900 nm)具有更深的穿透深度和更低的组织散射，比如808 nm光激发的Polyplatin体系，在穿透性与安全性之间实现较好平衡，且能够与光动力疗法、免疫治疗协同作用；NIR-II光(1000~1700 nm)进一步提升了组织的穿透深度与治疗精准度，比如1064 nm光激发的纳米颗粒NPPSP-Pt进一步增强了奥沙利铂释放，通过化疗、光动力治疗与免疫疗法的三重协同，展现出显著的抗肿瘤疗效。总体而言，光激活奥沙利铂前药策略通过合理的分子设计与激活波长调控，为铂类药物的精准递送与可控释放提供了重要的研究思路。
尽管光激活前药精准释放策略在时空特异性控释、降低系统毒性方面展现出显著优势，但其临床转化仍面临以下挑战：(1)现有光激活体系的组织穿透深度普遍有限。尽管NIR-II光穿透力强，但单光子能量较低，致使多数前药分子光解效率不足，难以在靶区维持有效治疗浓度。(2)光敏基团光解所产生副产物的体内代谢规律、组织蓄积行为及长期毒性尚缺乏系统性评估，未被激活的前药及光敏基团在体内长期残留的安全风险亦不容忽视。(3)大多数光控前药依赖工艺复杂的纳米载体系统，批次间质量一致性难以保障，且缺乏配套的标准化质控体系与实时成像监测方法。
针对上述挑战，未来研究可从以下几个方向重点突破：首先，开发具有高摩尔消光系数和宽吸收截面的分子以构建高效NIR-II光能捕获与能量转换体系。比如利用基于花菁染料骨架的D-A-D型有机小分子光敏剂、窄带隙半导体聚合物纳米颗粒等，构建高效的纳米能量中继平台。通过合理调控供体受体间的光谱重叠与空间距离，利用电子交换激发转移(Dexter)或荧光共振能量转移(FRET) [47-48]，将NIR-II光能高效传递至光响应基团，驱动Pt(IV)的还原活化或配体光解离过程。同时可借鉴上转换纳米粒子的多光子吸收策略，将低能量NIR-II光子转化为高能量光子以激活前药释放。
其次，发展多重刺激协同响应的智能前药递送体系。单一光响应体系在应对肿瘤异质性微环境时灵活性不足，可将光响应基团与内源性刺激敏感的生物可降解键相偶联。例如，引入肿瘤弱酸性(pH值为6.5~6.8)敏感的乙缩醛键或原酸酯键以及对肿瘤胞内高浓度GSH响应的二硫键[49-50]，构建双重或多重刺激响应的奥沙利铂前药，确保前药仅在同时满足光照和特异性条件时才被激活，从而显著提升治疗窗口。在此基础上，应充分利用光激活前药分子自身固有的光物理性质，开发基于荧光光谱的在线质控方法，实现对载药效率、药物包封稳定性及纳米尺寸的实时监测。
未来应在更具临床相关性的模型中开展系统性评价。例如，采用患者来源肿瘤异种移植(Patient-Derived tumor Xenograft, PDX)模型和患者来源类器官(Patient-Derived Organoids, PDOs)，验证前药对不同基因型和表型肿瘤的广谱适用性；在大型动物自发肿瘤模型或原位深部肿瘤模型中，系统考察光照前后的药代动力学差异，并优化最佳光照参数，全面评估安全性，为其转化为安全有效的临床疗法奠定基础。