摘要
目前对中药片剂的孔隙测量,一般采用的是具有破坏性的密度测量方法,缺乏无损量化方法。太赫兹辐射能用于无损的提取药物若干光学信息。针对直压型中药片剂,通过太赫兹时域和频域信号处理等不同方法分别计算各种片剂的有效折射率,发现两种方法得到的有效折射率和片剂的孔隙率均呈良好的线性关系。根据有效折射率特性,利用四种有效介质模型提取了中药片剂的孔隙率并进行量化回归,通过交叉验证与相对分析误差(RPD)发现通过时域信号处理的有效折射率得到的孔隙率回归模型解释性与验证准确性更高,其中最佳模型是Bruggeman模型(RPD=11.3325)。为中药多孔粉体制剂工艺优化提供支持。
片剂是临床应用最为广泛的剂型之一。粉末直接压片因工艺简便、节能降耗、便于智能化生产,是片剂生产的首选工艺,但目前尚未有中药片剂采用直接压片工艺。这是因为化学药载药量相对较少、可通过添加辅料实现粉末直压,而中药提取物在直压片剂过程中存在载药量较大、可压性差,溶出慢等难题。多孔粒子结构可以改善中药药物粉体的压缩性和溶出速
固体片剂孔隙率的传统测量方法有高压压汞
太赫兹光谱是一种无损检测技术,分子在太赫兹波段的光谱“指纹”特征来自分子内和分子间域的低频振动,而且对介质环境的微小变化较为敏
目前,太赫兹技术在中药领域被逐步推广应用,对中药材的原材料、粉末饮片等物质状态进行了表征研究。对于中药原材料,能够鉴别其发源地、不同炮制种类、不同部分等;对于粉末饮片,能够鉴别植物药、矿物药以及掺杂识别
针对上述问题,我们制备了不同压力下的多孔葛根粉末的直压片剂,多孔葛根片剂是由固体药物粉末材料和空气组成的多相复合介质,通过太赫兹时域信号处理和频域信号处理等不同方法分别计算各种片剂的有效折射率。根据有效折射率特性,利用四种有效介质模型提取了中药片剂的孔隙率并进行量化回归,通过交叉验证与相对分析误差对上述模型进行评价,从而筛选出对于多孔中药孔隙率检测最合适的太赫兹信号处理方法和有效介质模型。本论文开展的针对中药粉末直压片剂的孔隙率研究将为中药片剂质量的在线分析技术提供新的参考,为中药多孔粉体制剂工艺优化提供新思路与支持。
实验采用自行搭建的太赫兹时域光谱系统,实验装置如

图1 太赫兹时域光谱系统
Fig.1 Terahertz time-domain spectroscopy system
电子天平购自METTLER TOLEDO(XSR105DU),压片机购自SPECAC (GS15011)。实验中,将多孔葛根粉体压制成直径为13 mm的圆形均匀固体片剂,粉体的真密度为=1.37 g/c
编号 | 压力/kN | 质量/mg | 厚度/mm |
---|---|---|---|
1 | 5 | 200.89 | 1.54 |
2 | 7.5 | 201.20 | 1.46 |
3 | 10 | 201.05 | 1.37 |
4 | 12.5 | 201.13 | 1.31 |
5 | 15 | 201.67 | 1.25 |
6 | 17.5 | 201.64 | 1.20 |
样品放置前,扫描测量空气参考的太赫兹时域波形,作为参考信号R(t)。放置样品后,扫描得到样品的时域信号波形S(t)。分别通过傅里叶变换得到相应的频域波形R(ω)和S(ω)。如
, | (1) |
, | (2) |
, | (3) |
本研究采用决定系数(coefficients of determination,
决定系数的计算公式:
, | (4) |
均方根误差的计算公式:
, | (5) |
相对分析误差的计算公式:
, | (6) |
其中,n为样本数,为第i个样本的参考孔隙率,为第i个样本的预测孔隙率,为样本的参考孔隙率的平均值,为样本的预测孔隙率的平均值。
中药片剂包含中药材粉体基质和空气孔隙等多种成分,可以理解成是一种有效介质结构。太赫兹时域光谱系统可以提供介质材料的折射率信息,特别的,当材料是多孔中药片剂这种多介质成分的时候,光谱测试得到的折射率一般会被称为“有效折射率
多孔介质有效折射率的改变在太赫兹时域谱上会表现出明显的脉冲延迟变化,所以时域(time-domain, TD)信号分析方法是一种根据太赫兹时延变化测量多孔固体片剂有效折射率快速而直接的方
从

(a)

(b)

(c)

(d)

(e)

(f)
图2 空气参考与不同压力下多孔葛根片剂的太赫兹时域光谱图。 片剂的压力分别为:(a) 5 kN; (b) 7.5 kN; (c) 10 kN; (d) 12.5 kN; (e) 15 kN; (f) 17.5 kN
Fig.2 Terahertz time-domain spectra of reference and tablets at different pressures. The pressures on the tablets are: (a) 5 kN; (b) 7.5 kN; (c) 10 kN; (d) 12.5 kN; (e) 15 kN; (f) 17.5 kN
压力/kN | 5 | 7.5 | 10 | 12.5 | 15 | 17.5 |
---|---|---|---|---|---|---|
延迟时间/ps | 3.159 0 | 3.186 0 | 3.253 5 | 3.199 5 | 3.240 0 | 3.232 3 |
不同片剂的有效折射率和透过多孔葛根片剂的时域信号延迟差值有着量化关系。假设传输太赫兹辐射的多孔葛根片剂是理想介质,则片剂的有效折射率可以通过太赫兹脉冲延迟时间变化量来确定,其关系为
, | (7) |
其中,为空气的折射率,一般设定;为太赫兹脉冲延迟时间差值,c为真空中光速,一般设定c=2.998×1
由上述公式计算出的不同压力下多孔葛根片剂的有效折射率如
压力/kN | 5 | 7.5 | 10 | 12.5 | 15 | 17.5 |
---|---|---|---|---|---|---|
有效折射率 | 1.615 0 | 1.654 2 | 1.712 0 | 1.732 2 | 1.777 1 | 1.807 5 |
样品和参考光的太赫兹时域信号的电场幅度通过快速傅里叶变换转换为复频域信号,根据

图3 不同压力下多孔葛根片剂有效折射率
Fig.3 The refractive index spectra of tablets at different pressures
压力/kN | 5 | 7.5 | 10 | 12.5 | 15 | 17.5 |
---|---|---|---|---|---|---|
有效折射率 | 1.621 2 | 1.662 1 | 1.722 5 | 1.740 8 | 1.787 4 | 1.814 7 |
除了有效折射率,

图4 不同压力下多孔葛根片剂的吸收系数
Fig.4 Absorption coefficient of tablets at different pressures
制备的多孔葛根片剂可以看成是一个上下表面平行且是平面的圆柱形薄片,利用电子天平测出样品的质量,利用游标卡尺测出样品的直径和样品的厚度,样品的真密度由江西中医药大学提供,标称孔隙率可以由以下关系式计算:
, | (8) |
计算结果如
接下来将通过时域分析方法、频域分析方法分别得到的有效折射率和标称孔隙率建立回归关系,结果如
压力/kN | 5 | 7.5 | 10 | 12.5 | 15 | 17.5 |
---|---|---|---|---|---|---|
0.283 5 | 0.243 0 | 0.193 9 | 0.156 7 | 0.113 8 | 0.077 0 |

图5 有效折射率与标称孔隙率的线性回归关系:(a) 基于TD方法;(b) 基于FD方法
Fig.5 The linear regression relationship between nominal porosity and effective refractive index by (a) TD method, (b) FD method
有效介质理论是用于确定复合体系的微观结构与宏观物理性能关系的理论方法,在复合材料的研究中应用广
, | (9) |
其中,为固体片剂的有效介电常数,为葛根的相对介电常数,为固体片剂中空气的相对介电常数, 为孔隙的体积分数。在此模型中,值对和之间的差异非常敏感。
, | (10) |
其中,为夹杂物的数量(),为固体片剂的有效介电常数,为各种夹杂物(空气和中药固体成分)的有效介电常数,为相应夹杂物的体积分数,是去极化因子,传统Bruggeman有效介质近似是基于构建的。
, | (11) |
其中,为固体片剂中葛根的介电常数,为固体片剂中空气的介电常数,为固体片剂的有效介电常数,是多孔葛根片剂中孔隙的体积分数。
, | (12) |
其中,为固体片剂中葛根的介电常数,为固体片剂中空气的介电常数,为固体片剂的有效介电常数,是多孔葛根片剂中孔隙的体积分数。
在以上四种模型基础上,孔隙率计算模型可以分别表示为
MG模型:
, | (13) |
BM模型:
, | (14) |
LLL模型:
, | (15) |
CRI模型:
, | (16) |
其中,为样品的有效折射率,为样品的本征折射率。
利用上述四种有效介质模型可以计算出多孔葛根固体片剂的孔隙率,并与标称孔隙率建立回归关系,如

(a)

(b)
图6 四种有效介质模型计算的孔隙率与标称孔隙率的回归关系:(a) 基于TD方法;(b) 基于FD方法
Fig.6 The regression relations between the nominal porosity and the porosities obtained by four effective medium theory models based on: (a) TD method; (b) FD method

(a)

(b)

(c)
图7 不同孔隙率量化模型的评价比较: (a)
Fig.7 Comparison of the quantitative performances of different porosity models:(a) the values of
多孔葛根中药含有的成分与制剂结构复杂。在成分方面,葛根常含有异黄酮类、三萜类皂苷等药物活性化合物分子;在制剂结构方面,多孔中药粉体的孔隙大小常在十几到几十微米量级,这有助于改善中药粉体的药用功能性
通过获取的有效折射率信息,应用了四种有效介质模型回归预测孔隙率。通过3.2节的分析,利用TD方法结合BM模型和LLL模型在RMSE与RPD评价中表现相对更好。在可预测的孔隙率范围内,BM模型曲线近似平行的最靠近孔隙率理想零相对误差的参考线(
本文以不同压力下制备的多孔葛根中药固体片剂为研究对象,分别利用太赫兹时域(TD)分析方法与频域(FD)分析方法获得其有效折射率,发现不同方法得到的有效折射率都与多孔中药固体片剂的有效折射率存在很好的线性变化规律,这表明太赫兹有效折射率对多孔葛根中药固体片剂的孔隙结构变化高度敏感。并分析了TD与FD两种方法的优缺点。在有效折射率信息基础上,利用四种不同有效介质模型,得到了孔隙率的量化回归关系。通过模型评估参数对基于TD和FD方法的四种孔隙率测量模型(MG, BM, LLL, CRI)进行评价,发现TD方法的所有模型的
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